AlphaFold 3(AF3)의 한계
- 분자의 거울상 이성질체성(chirality)을 정확히 예측하지 못함.
- 정적인 구조만 예측하며, 결합 시의 구조적 변화(conformational changes)를 반영하지 못함.
- 비정형 단백질(disordered proteins)에서 비현실적인 구조(hallucination)가 발생함.
대안 1: DiffDock
DiffDock은 MIT의 Tommi Jaakkola 연구실에서 개발한 생성형(diffusion) 모델을 활용한 단백질-리간드 도킹 기법
- 기존의 EquiBind 및 TANKBind보다 발전된 모델이며, 물리적 제약을 고려하여 정확도를 높임.
- 기존 딥러닝 도킹 모델보다 더 적은 원자 충돌(steric clashes)을 발생시킴 (EquiBind: 26%, TANKBind: 6.6%, DiffDock: 3% 미만).
- DiffDock-L 모델에서는 “신뢰 부트스트래핑(confidence bootstrapping)” 기법을 도입하여 성공률을 38% → 50%까지 증가시킴.
DiffDock의 핵심은 리간드가 결합하는 과정에서 단백질이 동적으로 변형되는 것을 고려함. 그러나 여전히 AlphaFold 3의 정확도에는 미치지 못함.
대안 2: NeuralPlexer 2
NeuralPlexer는 2024년 4월 Nature Methods에 발표된 최신 모델로, AlphaFold 2보다 다음과 같은 장점을 가짐:
- 정확한 단백질 결합 유도 구조 예측 가능.
- 자유 단백질(apo)과 결합된 상태(bound) 모두 예측.
- AlphaFold 2보다 결합 유도 구조 변화를 더 잘 반영.
- 코드가 오픈 소스로 제공됨(BSD-3 라이선스), 즉 상업적 사용 가능.
NeuralPlexer의 핵심은 “등변 신경망(equivariant neural network)”과 “확산 모델(diffusion model)”을 조합하여, 결합 유도 구조 변화를 반영할 수 있도록 설계됨.
2024년 2월 발표된 NeuralPlexer 2는 다음과 같은 향상된 기능을 포함:
- 메모리 최적화 및 하드웨어 가속 적용 → AlphaFold보다 50배 빠른 속도.
- 단백질-핵산 상호작용 및 PTM(번역 후 변형) 고려 가능.
- 성공률 증가: 54.9%(일반 리간드 결합) ~ 76.8%(포켓 잔기 지정 시).
NeuralPlexer 2는 현재 상업적 단백질-리간드 복합체 예측에서 가장 강력한 대안임.
대안 3: DynamicBind
DynamicBind는 2024년 2월 Nature Communications에 발표된 새로운 모델로, NeuralPlexer와 유사한 생성형 모델을 사용하지만, 다음과 같은 차이점이 있음:
- 리간드를 점진적으로 이동/회전시켜 단백질과의 결합 과정을 시뮬레이션.
- 단백질도 변형 가능하도록 설정하여 결합 유도 변화를 반영.
- 기존 도킹 모델(Vina, DiffDock, TankBind)보다 높은 성공률을 기록.
DynamicBind는 NeuralPlexer와 비슷한 성능을 보이며, 특히 구조 변화를 고려할 수 있다는 점에서 AlphaFold 3보다 우수함.
미래 전망
과거 50년 동안 단백질 구조 예측 기술은 다음과 같이 발전해 왔음:
- 1990~2000년대: CASP 실험 도입, 동족성 모델(homology modeling) 중심의 연구.
- 2010년대: 기계 학습 기반 방법 등장 (예: Rosetta).
- 2020년대: AlphaFold 2 등장 → 단백질 예측의 혁신.
- 2024년: AlphaFold 3 출시 → DNA, RNA, 리간드까지 예측 가능.
그러나 AlphaFold 3는 코드 미공개, 구조적 변화 미반영 등의 문제점이 존재하며, NeuralPlexer 2와 DynamicBind와 같은 대안 모델들이 강력한 경쟁자로 부상 중.
향후 전망
- DiffDock 및 NeuralPlexer 기반의 향상된 생성형 모델들이 등장할 가능성 큼.
- OpenFold 같은 프로젝트에서 AlphaFold 3을 재학습할 가능성이 있음.
- 기존 모델들의 장점을 결합한 차세대 도킹 알고리즘이 개발될 것으로 기대됨.
Alternatives to AlphaFold 3— how they work and when to use them by Falk Hoffman, May 25, 2024